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细胞叛逆者 -罗伯特·温伯格1111-第16部分
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癌细胞的侵略依赖于它释放蛋白酶的能力，蛋白酶专门把蛋白链劈成小段。与形成血管一样，分泌蛋白酶也是肿瘤细胞在肿瘤发育多步进程的后期学会的招术。正常细胞形成和修复正常组织时，在复杂的建设组织的过程中，需要用到蛋白酶。正如我们推测的，这些蛋白酶的释放和使用受到严密控制。扩张的肿瘤细胞颠覆了控制权，然后滥用蛋白酶；它们不是审慎地斟酌用量，而是让蛋白酶在周围环境中泛滥成灾。
通过病理学实验，很容易发现肿瘤组织中蛋白酶含量的升高。只要外科医生给病理学实验人员一小片肿瘤组织，他们就能预测肿瘤的发展趋势，这是他们的看家本领。与出现密集的毛细血管网一样，肿瘤样本中高浓度的蛋白酶对患者而言，不是个好兆头。它们意味着肿瘤细胞经过摸爬滚打，已经掌握了破坏邻近组织的窍门，而且因此可能会蔓延到更远、范围更大的地区。
在最初穿透基膜的小步侵略时，肿瘤块只有微小的扩张；在上皮肿瘤的病例中，局部肿瘤块称作原位肿瘤（Carcinoma in situ） 。但是，侵略细胞却因此和通往远方的高速公路网建立了密切联系。有些肿瘤细胞以血管作为移民路径；另一些则选择了淋巴管。在这两种情况下，单个细胞或一小簇细胞会脱离肿瘤母体，沿管道漂流，在远处的某个地方上岸。
这些冒险者面临的几乎都是灭顶之灾。它们必须活着渡过循环系统的惊涛骇浪。它们必须攀上淋巴管或者血管的峭壁陡崖，掘穿管道的保护层，进入底层组织。在进入之后，这些细胞先锋队员还必须设法在受到各方排异的环境中茁壮成长。
结肠癌的迁徙细胞常常在肝脏落户。乳腺癌细胞在骨骼处找到了机会。肺癌细胞有可能转移到脑部。每到一个新环境，这些细胞移民都面临着严峻的挑战，它们将遭遇生长因子和身体结构不友好的对待。
当此时，即在肿瘤发育的后期，肿瘤细胞的基因组已经变得极为浮躁不稳。这种不稳定性导致肿瘤细胞群在总体上巨大的遗传多变性。不断产生新的突变基因组合，并且不断接受考验。正如达尔文的进化理论，少数恰好拥有特别有利的基因的细胞，将赢得战争。在肿瘤发育的后期，能够带来侵略能力或者转移能力的突变基因极为抢手。
只有少数肿瘤细胞通过随机突变获得了这些基因。绝大多数细胞移民经不住漫漫远征途中的风霜雨雪和新居的恶劣环境，因此它们的殖民企图只好以自取灭亡告终。此时，肿瘤母体已得到极大发展，足以不断派遣大量的侦察队员执行这种任务。珠积寸累，水滴石穿，只要不断努力，几乎无望的使命终将得以完成。因此，在远方的某个地点，终将建立起一些新的殖民地，并不断壮大。迟早，这些转移灶要开始危及它们扎根的宿主组织的功能。只有到了这个时候，死亡的阴影才会笼罩在癌症患者的头上。
对所有这些步骤的原理，我们所知不多。当转移细胞在淋巴管或血管中流动时，它们的表面有某种受体分子使它能够攀附在血管壁上。这些锚受体有很多种。不同的锚链使转移细胞能与不同的分子环境相结合。锚受体的多样性和复杂性妨碍了我们搞清楚它们的运作机理。
我们对转移灶仍然只有一鳞半爪的认识。指引大多数癌细胞迁徙的原理，与指引黑脉金斑蝶的一样，都神秘莫测。对于癌症研究人员而言，转移灶的发展进程还是未知的领域，很大程度上是一片未经开发的处女地。
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第十六章 否极泰来：运用癌症起源的知识，发展新疗法
始于20年前的科学革命一直持续到今天。我们已经知道了许多能够引起癌症的无形的力量。既然我们理解了很多种癌症的起因，我们应当可以阻止疾病的发生，即便发生了癌症，我们也应能够对付并治愈癌症。我们已经祭起了遗传学和分子生物学的武器来对付这种最复杂的人类疾病。尽管癌症之谜仍有不少疑团，但是一个完满的答案已经凸显出它的轮廓。现代分子生物学的研究方法再一次得到确认：将复杂的问题化整为零，使它变成简明可解的各个部分，然后导出清晰的、颠扑不破的真理。仅仅是短短的20年时间，癌症起源问题不再是众说纷坛、莫衷一是，今天，对人类癌症背后的神秘力量，研究者们不仅可以作出细致入微的描述，而且已经被公众广泛接受。
这次革命的主要结论是：癌症是一种因基因受损导致的疾病。现在，我们已经了解了许多涉案基因——癌基因和肿瘤抑制基因的特性。它们在细胞中活动，操纵着细胞的行为；细胞以形成肿瘤来回应。无疑，还有很多与癌症有关的基因尚需借助基因克隆技术来识别和分离。许多基因影响细胞行为的途径仍有待揭示。
我们知道诱发癌症的因素直接或间接地促进基因突变。我们知道人体肿瘤的形成需要一系列的突变，每一次突变扰乱的都是一种不同的细胞生长控制基因。我们还知道，包括维护和修复缺陷在内的损害细胞基因组的完整性的过程，有力地影响着癌症的发病率。
发现不同的生长控制基因，促使我们探索每个人体细胞内部的复杂的决策系统。100多年来， 生物学家记载了细胞形形色色的行为。细胞的所作所为似乎有自己的逻辑，操纵在隐藏于细胞深处的亚微观生命力量手中。我们现在用关键的信号处理蛋白来理解细胞的逻辑，正是这些蛋白决定了细胞对大量刺激物的反应；它们组合成一个精密的信号处理系统，每个星期里，我们对这个系统的线路图都有新的认识。它的规划——它的互联关系和组成部件的活动——决定着细胞的一举一动。
对于致力于理解癌症的人们，有关信号处理系统的认识将会为他们提供终极答案。在任何一个细胞的隐秘角落，除此以外没有更深入、更精妙的机制了。答案都在这里，或者将很快在这里露面。而20年前，我们还对此一无所知。
这方面的研究使我们发现了人体细胞的心脏和主宰——细胞周期钟。作为细胞命运的主宰，它作出生长或分化的决策。尽管对细胞周期钟的探索还处在起步阶段，但我们已知，在绝大多数乃至所有类型的人体肿瘤中，细胞周期钟都会遭到损害。在这个领域，我们也已经描绘出清晰的轮廓，但是还有许多关键的细节需要充实。
家族性癌症综合征在受孕的一刻即已注定，散发性癌症则是个人一生中随机发生的遗传意外的结果。在我们过去10年间发现的基因中，其中很多基因为我们在这两类癌症间架起了桥梁。这两类癌症并非如常人想象的泾渭分明，而是一组共同基因受损的表现，差别只在卵子受精前与后的损害发生时间的不同。防患于未然本书中讲述的大量信息对于癌症死亡率将有什么明显影响呢？道理很简单，要治愈某种疾病，最常从弄清病因着手。因此，我们最近获得关于基因和蛋白质的知识，将引领我们征服癌魔。可是，癌症最根本的起因实际并非深埋于个体细胞内部，而是远在环境、在我们摄取的食物、吸入的香烟之中。在显著降低癌症发病率之前，我们必须强调，这些才是癌症的祸根所在。基因和蛋白质不过是为虎作伥仅此而已。
过去200年中， 人类其他主要疾病的防治为我们树立了鲜明的例子：降低死亡率，要依靠个人卫生、营养条件的改善，要获取干净的水源，开展防疫运动。扩展开来，癌症死亡率的大幅度降低，同样要依靠预防，而非一味寻找新的治疗方法。
降低癌症死亡率，主要依靠识别和消除癌症的不同病因——尤其是膳食结构和生活方式的某些方面。这其中许多属于流行病学家的职责范围。我们也的确从流行病学家那里获益匪浅。他们确立了问题的框架，明确了范围、广度和深度。他们还使我们省悟风靡某些小圈子的两大观点：癌症流行病在工业化的西方泛滥成灾，而绝大多数病例可以追溯到空气和食物中的化学污染。
除开乳腺癌以及与烟草有关的癌症以外，在过去半个世纪中，尽管环境污染在显著加剧，绝大多数癌症的发病率仍保持平稳。至多只有百分之见的癌症能够归咎于人为的环境因素。 1930年，美国年度癌症死亡率为每10万人中有143人。到1990年， 这个比率上升到每10万人中有190个。人口年龄分布的变化，以及我们反复提到的癌症发病具有很强的年龄依赖性这一事实，上述数字已把这两点考虑在内。
癌症死亡率的这种年龄校正的增长，几乎都直接源自烟草消费。到20世纪90年代， 男性肺癌死亡率长达一个世纪的增长势头呈现逆向发展。 除开肺癌部分，在1950年到1990年间，经年龄校正的癌症死亡率总体上下降了14％。
乳腺癌的死亡率有小幅增长——在1960年至1990年间上升。了约10％。该病发病率的增长势头要猛烈得多，但是，主要通过外科手术，大部分乳腺癌病例可以治愈。乳腺癌的病因众说纷纭，有一种观点很快赢得了充分的证据。它把乳腺癌发病率的增长主要归咎于现代的营养和生殖习惯，两者相结合导致女性在一生中经历的月经周期数不断增长。还有一个因素则使人困惑，即早育有护作用，早育似乎使乳腺组织能够抗拒此后可能发生的癌症。过迟生育则会导致乳腺癌发病率的攀升。
大约半数癌症和饮食有密切关联，可是绝大多数食物链中的致癌成分难以确定。西方的膳食结构导致其结肠癌的发病率比非洲中部某些地方高上10～20倍。一个可能的原因是，西方人饮食中肉类和脂肪的比例很高。烹调方式对癌症发病率也有明显影响；当肉类尤其是红色肉类被高温加热时会产生强力致癌物。亚洲亦受到与膳食结构相关的癌症高发率的困扰。日本人的饮食习惯致使其民众胃癌发病率比美国人高出6倍。晒制、发酵、烟熏食品很有可能也是癌症的病因。
植物性食品是一把双刃剑，因其既有致癌成分，又有抗癌成分。蔬菜提供的维生素如维生素A、 C、E，能够中和某些重要的致癌物质，如正常细胞代谢产生的氧化剂和自由基。另一方面，有一些植物成分与癌症发生呈正相关。为了防止昆虫天敌的骚扰，植物发展出精密的化学防御系统。其中就有埃姆斯测试中记录在案的有效诱变成分。埃姆斯也举了一个例子，即某个芹菜新品系在生长过程中所需的合成杀虫剂比其他品系要少；抗虫害能力的上升与该种芹菜体内的某种强力诱变剂比常规上涨了10倍有关。
与其他所有植物一样，芹菜体内含有几十种致癌和抗癌成分。可是芹菜只不过是经常出现在餐桌上的几十种植物中的一种，每一种植物都为我们的饮食提供自己的或简单或复杂的有机成分。在这些天然成分的混合物与它们对人体代谢的影响之间，有着错综复杂的相关性。要确定哪些普通天然食物使我们体魄强健、安享天年，哪些则会损身折寿，还需要花上几十年时间研究。
尽管山重水复，但还是有一些结论已经崭露头角。如前所述，现代癌症当中，几乎有一半能够通过避免吸烟、高脂肪、高肉类饮食来预防。可是剩下的那一半呢？无疑，未来的几代人仍不能摆脱癌症的魔影，即使是那些生活方式最无可指摘的人也在劫难逃。我们该如何对付这些似乎防不胜防的肿瘤呢？利用基因和蛋白质对付癌症即使我们—一确定了所有的外部致癌因素，人类也永不可能完全遵照流行病学家的建议。而且，更重要的是人体的极端复杂性表明了癌症的不可避免。所有复杂的机械或迟或早都将崩溃。只要有足够的时间，没有人可以逃出癌症的手心。此刻，只有新发现的基因和蛋白质可以力挽狂澜、救人于危难之中。它们使人类可以对付如影随形的癌症。
癌症的早期发现愈来愈显出重要性。早期发现和切除肿瘤块可以治愈癌症。但是早期发现面临两大困难。首先，在癌细胞群还很小的时候，我们就必须找到它。如前所述，直径1厘米的肿瘤不到人体的001％。当前几乎很少有哪种生化方式可以灵敏到这种程度，侦知这样微小的物质结构。
其次，癌细胞，尤其使肿瘤发育初期阶段的癌细胞，在几乎所有方面都和正常细胞惟妙惟肖。要找出癌细胞的不同之处，任务繁重，令人气馁。几乎所有曾被称作“肿瘤独有”的蛋白质，后来在人体的某个正常组织中也有发现。
尽管困难重重，但是发现肿瘤的途径中，最有吸引力的还是识别癌细胞独�
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