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细胞叛逆者 -罗伯特·温伯格1111-第17部分

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　　尽管困难重重，但是发现肿瘤的途径中，最有吸引力的还是识别癌细胞独有的基因和蛋白质。突变癌基因、肿瘤抑制基因和它们的蛋白质产物跃入人们的眼帘。约有四分之一的人体肿瘤中出现突变的ras癌基因。它拥有正常细胞所没有的DNA序列，而且使得ras蛋白质产物具有独一无二的非自然结构。
　　有鉴于此，　一些研究者试图在结肠中寻找带有突变的ras癌基因的细胞。由于肿瘤细胞和正常细胞一样都会不断地大量脱落，进入排泄物，这项工作被大大简化了。　约翰·霍普金斯大学的戴维·西德兰斯基（David　Sidransky）凭借一项超灵敏的DNA分析技术，在粪样里发现了突变的ras基因。尽管这项技术仍须改进，高敏感度，但是它带来的长期前景已经相当明朗：它能使人们发现在其癌变过程中的结肠肿瘤，这时还来得及通过手术治疗。
　　最终，包括膀胱，子宫和肺在内的其他中空器官处的肿瘤或许也能应用这种方法。上述每一种器官中，细胞都会脱落到器官腔内。在尿液中可以发现脱落的膀胱细胞，在支气管上部粘液中可以发现脱落的肺细胞。与结肠部位一样，对脱落细胞进行分析提供了癌症早期发现的可能，增加了痊愈的机会。
　　在人类癌症的发病中，家族性肿瘤占有显著的席位。一些研究者估计，约有10％的人类癌症源自遗传基因。能否预测癌症的先天易患性，也是早期发现的一个非常有价值的方向。
　　在结肠癌中，　家族性肉瘤和HNPCC综合征合计占到所有病例的10％以上。乳腺癌中也有同样比例与BRCAI、BRCAZ两种等位基因的遗传突变相关。在未来的10年，人们将发现，几乎每一种普通癌症中都有一部分是由特定基因，通常是肿瘤抑制基因的遗传突变引起的。
　　在少量组织样本中发现突变基因的技术正在突飞猛进。很快，只要几滴血液，就能发现是否具有引起对某种癌症易患性的遗传突变基因。针对那些某类癌症异常高发的家族，同样的分析将用于产前诊断。这些测试将能够区分家族中的高危人群和那些侥幸逃脱厄运的成员。被发现处于危险之中的家族成员有必要接受终身监护。在包括家族性肉瘤和乳腺癌在内的生死攸关的病例中，患者也许能痛下决心，在恶性肿瘤露面之前即把靶器官切除。
　　但即便是这些有效的遗传技术，它们提供的保护仍是不完整的。对癌症的先天易患性进行彻底的全民普查，无论在经济上还是统计上都缺少可行性。即使采用最先进的筛查技术，绝大多数的小型散发性肿瘤还是会成为漏网之鱼。因此，我们还是会不断碰到许多只能在体形硕大、症状明显时才能发现的肿瘤。所以，就目前而言，抗癌疗法的能力和局限性成为生与死的分界线。过去10年中，很多类型的肿瘤患者，其长期存活率没有多大起色。只有发明出一种全新的治疗方法，才能有进一步改善。
　　在这个领域，本书述及的基础分子研究将为我们带来丰厚的回报，尽管这些回报的到来还须假以时日。在弄清癌细胞传导缺陷的过程中，研究者发现很多基因和蛋白质可以成为新一代抗癌药物的很有魅力的攻击目标。
　　新一轮药物研制的浪潮已经扑面而来。制药公司正在研究中的某些成分，在阻断细胞产生功能完善的ras蛋白质方面显示出巨大的活力。　最让人惊讶的是这些药物的特性，它们对肿瘤细胞的生长有极大的影响，但对正常细胞只有相对很小的冲击，尽管我们知道正常细胞的生长和存活离不开ras蛋白的正常形式。
　　研究者证实单克隆抗体也有效果。小鼠身上制造的这些抗体能够与特定的人体蛋白质紧密结合，对其他所有蛋白质则无动于衷。它们是一贯正确的定位工具。在乳腺癌细胞的表面，受体EGF和erb　BZ／neu蛋白质异常密集，研究者已经制造出一些专门与这些受体蛋白质产生反应的抗体。
　　可以从两方面应用这些抗体。首先，它们可以与放射性微粒相结合。把抗体注人患者体内，它们能够找到表面密布某种该类受体的细胞，使辐射集中在肿瘤区域。采用计算机成像设备可以扫描到这种辐射，　使得像CAT扫描仪这样的常规成像技术无法显示的肿瘤原形毕露。　其次，　可以把毒素和抗体结合运用。这样抗体就成了“激光制导炸弹”，能够引导毒素袭击肿瘤靶细胞。
　　该理论虽说令人神往，但是，由于在正常细胞的表面也分布有这种受体靶蛋白，尽管数量较小，单克隆抗体的这两种应用方式趋于复杂化。因此，恰好具有抗体的某些受体靶分子的正常细胞，也难逃毒素抗体的轰炸。采用辐射定位，抗体也许能成功地勾勒出肿瘤的轮廓，但是，正常细胞拥有的靶抗原还是会干扰成像，使手术医生给肿瘤定位的努力付诸东流。
　　癌症化疗的最大的革命，来自对凋亡的重要性的最新认识。许多化疗药物成功诱使肿瘤细胞开始编程性死亡。　由于P53蛋白使许多细胞产生对促凋亡药物的易感性，　未来的肿瘤学家可以在查明p53基因在肿瘤中的遗传地位之后，再制定某种化疗方法。各自在肿瘤形成中的作用。然而绝大多数肿瘤是基因群体联手作用的结果，而非基因单枪匹马所为。将来，研究者可以运用新的数学方法搞清多基因癌症的起源，　即基因群联手促使癌症形成的过程。只要10～u年的时间，我们就可以比较准确地预测个人罹患大多数肿瘤中缺少功能正常的p53，　因此肿瘤细胞对目前应用的化疗缺乏敏感度。为了发现新的抗癌方法，研究者必须重视这些肿瘤，也许他们能够发展出某种方法，　使得肿瘤细胞中即便不存在功能正常的p53蛋白质，也能被诱发凋亡。这就使我们不能不重视控制凋亡反应的细胞系统。　bC八2原癌基因只是12种或更多种调控凋亡反应的基因之中的一种。很多基因具体扮演的角色——启动子抑或凋亡桔抗剂——一还有待进一步研究。一旦我们搞清了系统的逻辑，我们就能找出新的促使包括癌细胞在内的细胞自杀的方法。我们对研制出全新的抗癌方法很有信心。日新月异到下一个世纪的第二个10年结束时，细胞信号系统的细枝末节都将会大白于天下。在细胞接收和处理影响生长和分化的信号系统中，每一个信号转导蛋白都将各得其所。
　　到那时，将有一批才华横溢的新人承担起癌症研究的重任。擅长于分析复杂的多元系统的数学家将向生物学家解释细胞内部的微型电脑的实际运作情况，他们将告诉我们细胞的工作思路以及它在肿瘤演进途中叛变的过程。
　　直到最近，寻找控制细胞生命的基因和蛋白质仍然依赖于解决那些令人望而生畏的实验问题的临时办法，然后再由别无选择的生物学家拼拼凑凑。尽管偶然的发现一再地为巨大的谜团澄清了某些片段，但是，持久稳定的进展还是无影无踪。因此绝大多数研究人员如堕烟海，都在漫无目的地搜寻。循着令人心动的蛛丝马迹，但披尽黄沙仍未有真金。只有当数以百计的独立研究组各自取得了一些零碎的进展之后，综合起来才能产生显著的进展。凭借无数研究人员的共同努力，我们才获得了丰富的信息。
　　很快，这一切都将发生翻天覆地的变化。在未来的日子里，我们将以更系统的方法理解细胞聚合的方式。人类基因组工程，即在世界范围内对人体细胞拥有的全部基因进行合作筛查的一个项目，将会推动研究工作的进步。我们很快就可以知道人类基因组究竟拥有8万个基因还是10万个基因了。　基因碱基序列将给基因在细胞生命中扮演的角色提供大量线索。
　　直到最近，寻找肿瘤抑制基因，包括那些引起对癌症先天易患性的基因，仍被视为畏途，费时费力，苦不堪言。采用的技术不仅不精密，而且要耗费大量人工。要找到关键的基因几乎是大海捞针。只要我们详尽了解了人类基因组，肿瘤抑制基因的队伍会迅速壮大。只须10年时间，我们就能识别几乎全部的肿瘤抑制基因，并且搞清它们各自在绝大多数癌肿中的作用。
　　我们还将运用其他技术。所有的人都携带着影响机体对不同癌症易患性的基因。绝大多数病例中，是这些基因在微妙地影响着人体对强力致癌物的解毒功能、人体DNA秩序的效率以及人体能否有效杀死癌变途中的叛逆细胞。　由于人类是一个遗传上异彩纷呈的物种，每一个人拥有的基因组都是不同的。因此，任何一种癌症的出现，都是一大群不同基因交互作用以及随机事件共同影响的结果。
　　当前，癌症遗传学家正致力于弄清单个基因的角色以及它们各自在肿瘤形成中的作用。然而绝大多数肿瘤是基因群体联手作用的结果，而非基因单枪匹马所为。将来，研究者可以运用新的数学方法搞清多基因癌症的起源，即基因群联手促使癌症形成的过程。只要10～15年的时间，我们就可以比较准确地预测个人罹患各种多基因癌症的危险度。　由于数据处理和DNA序列分析自动化方面的巨大进步，这些预测工作将又快又便宜。
　　基因定位人员展示的基因长卷并非万应灵丹一览无遗。　目前，　识别蛋白质的DNA序列还不能预测大多数蛋白质的三维结构。　这个问题在新世纪的第一个10年内肯定能得到解决。随之而来的是，我们无须直接对蛋白质进行生化分析，就能预言很多蛋白质参与癌症进程的运作方式。
　　尽管信息处理和分析发生了巨变，但生化学家和遗传学家手头的工作仍处于中心地位。他们要理清细胞内部不同蛋白质之间的联络方式。技术再次创造了奇迹。已经部分应用的基因克隆技术是一种有用工具，它将向我们揭示伴侣蛋白在细胞内部质液中的交互作用，以及这种交互作用是如何形成巨大的通讯网络，使细胞决定生长、分化还是死亡。
　　最后，制造新的抗癌药物的方法将彻底改观。直到最近，人们仍然在由无数不同的化学成分组成的大药库中筛选极少数具有有效抗癌功用的品种。这些搜索耗费的人力物力难以估量，而且它们缺乏有关癌症形成的分子机制知识的指引。
　　药物的研制工作将在两方面彻底改观。筛查工作将日益交托给自动控制装置——这个潮流已经开始。研制的新药将以癌细胞内部独有的蛋白质作为攻击目标，不会殃及无辜。这些蛋白质的结构将指引药剂师们设计出专门捣毁其功能的药物。击垮关键的致癌蛋白质，将不再是碰运气的事。
　　新的“合理化药物设计”将迅速导向有效的抑制剂。随着我们对正常细胞和癌细胞代谢认识的深入，我们就有可能设计出具有高度选择能力的药物，它们只袭击癌细胞，对正常组织细胞则相对无害。癌症治疗中的极为难受的副作用将得到缓解，甚至得以根除。
　　取得这些成就的人们，将会把20世纪最后25年内的这些发现当做陈年遗迹。但此刻，我们完全可以以别样的眼光看待这一切。我们可以骄傲，因为我们经历过奠基的岁月。是我们劈开巨大的混沌，打开新知的大门。我们走过的是激动人心的年代。
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