细胞叛逆者 -罗伯特·温伯格1111-第4部分

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。在癌症研究的殿堂里，散落着几十种癌症起源说的残骸，这一种假说似乎也不会有更好的命运。
　　据信，　一个人体细胞，不论是正常的还是癌细胞，其DNA中都携有好几万个基因。其中可能存在一小群基因，当它们受化学致癌物影响发生突变后，会促使细胞失控生长。此时此刻，一切现有技术都无法承担这一在癌细胞内部寻找少量突变基因的任务。
　　然而，出人意料地，居然是病毒癌基因的研究人员找到了细胞癌基因。这类基因的发现在癌症研究领域引发了一场声势浩大的革命，而且一直持续到现在。
　　谜底来自劳斯肉瘤病毒，它常被称作RSV。1909年后，由于劳斯认为对RSV的研究与弄清人类癌症的根源缺乏相关性，他放弃了该项研究。在以后60年内，其他研究者对RSV也只是偶有涉及。　1966年，已届耄年的劳斯，因为他在半个多世纪前的研究工作，获得了诺贝尔医学和生理学奖。
　　20世纪60年代，对癌病毒的兴趣有所复苏，部分归功于年轻的新一代研究人员的加盟，　他们热切希望运用DNA分析技术来解剖癌症的原因。其中就有旧金山的哈罗德·瓦尔穆斯和J。迈克尔·毕晓普他们力图搞清楚RSV在受感染的鸡细胞内的生长情况，尤其是，RSV是如何将这些细胞从正常生长变成癌细胞。
　　瓦尔穆斯和毕晓普借鉴了着手分离RSV基因组的其他研究者的工作成果。　和其他病毒一样，　RSV也携带有它用以在受感染的细胞内自我复制的基因。这些复制基因指令细胞产生几百乃至几千个同最初引发感染的那一个病毒分毫不差的后代病毒颗粒。
　　可是最后，　跃入人们眼帘的是RSV的另一个基因。它就是病毒借以将受感染的正常细胞转变为癌细胞的基因——病毒癌基因。　对“肉瘤”（sara）而言，这种病毒基因被唤作src（读作沙克）。所有的证据都显示，当src通过一个传染性的RSV颗粒进入细胞后，它就吹响冲锋号，驱使细胞以及后代细胞不息不懈地生长。
　　RSV中src基因从何而来又是一个谜。　RSV的其他近亲病毒，尽管也有同样的复制基因，　而且也可以像RSV一样在受感染的鸡细胞内繁殖，但它们并不能使受感染的鸡细胞变成肿瘤细胞，　它们也没有src基因。这一现象更使人们把src当做RSV诱发癌变的工具。
　　在观察了RSV及其亲缘病毒后，大多数遗传学家的总结是，只有RSV才是真正的自然病毒，　而它们的亲缘病毒则由于某种缘故失去了src基因，成为相关致癌能力有缺陷的突变病毒。人们知道，病毒常常因为滥用基因复制机制而丢失基因。
　　可是，　本案事实似乎指引着另一个方向。RSV的亲缘病毒有广泛分布，而拥有src癌基因的RSV则独一无二，　只有劳斯本人才在本世纪初分离出一次。RSV似乎是怪胎，　而它的亲缘病毒才代表着常态。　也许某个亲缘病毒从某种外部渠道获得了src基因，才变成了RSV。那么src基因究竟是何方神圣呢？　可能性最大的是上SV的祖先从另外一个肿瘤病毒处攫取了src基因。这一斩获使RSV掌握了原先没有的本领，即诱发癌症。
　　瓦尔穆斯一毕晓普联合实验很快证实了基因偷窃现象的存在，但是被盗基因的真正来源让人大跌眼镜。　　他们的研究小组发明了一种在病毒及细胞基因组中侦查src基因的技术。有此长技傍身，研究人员开始搜寻src基因可能露面的其他一些地方。
　　1975年，该实验室的一名研究人员在一次常规实验中掘获了一个最意想不到的天大的宝藏。　他用他们的新技术分析正常鸡细胞以及染上RSV的鸡细胞的基因。预期的结果应该是：正常细胞中没有src癌基因，而受感染的细胞则至少有一个src基因，亦即是RSV病毒输入到细胞内的那个src基因。
　　可是，　这个估计大谬不然。在未感染的细胞和感染病毒的细胞中都有src基因清楚存在。正常鸡细胞在感染RSV之前，久已拥有至少一个src。他们的发现于第Th年公开报道后，引发了1976年的革命。该发现导致研究者彻底转变思路。　它意味着机很可能本来就是一个细胞基因，后来被RSV的一个先辈诱拐，然后被并入RSV基因组中，被病毒用来将正常细胞变成癌细胞。
　　于是有了如下全新的设想。1909年劳斯发现RSV病毒之前时，RSV对人类还是完全陌生的。它的直系祖先是某种能在鸡细胞内繁殖但是不能将它们变成癌细胞的亲缘病毒。该病毒在受感染的鸡细胞内生长时，在某种条件下，通过某种遗传事件，把细胞的一个src基因并入自己的病毒基因组。
　　src基因本是一个正常的鸡基因。在偷窃事件发生以前，src在鸡细胞生长的某些正常领域发挥作用，没有卷入癌变的泥淖。但是，一旦src成为RSV基因组一部分之后，　病毒腐蚀了src，将src改头换面，使src从杰基尔变成了海德“。一个正常的细胞基因被再造成有力的致癌因子。
　　不久，研究者发现，所有鸟类的基因组中都至少有一个正常的src基因。后来，在包括人类的所有脊椎动物的基因组内，也发现了src基因。这就是说，src基因是所有脊椎动物正常遗传设备的一部分。以后几年间，在包括果蝇在内的远缘动物身上，又发现了正常src　基因的一个变体。
　　正常src基因分布在如此五花八门的动物基因组中，意味着在6亿多年前，所有这些生物体的共同祖先已经拥有了src基因的某个变体。　后代生物体之所以保留了这个基因，　不外是它在机体的生活中扮演着不可或缺的角色。如果src基因不是这么重要的话，　在进化的某个时刻，最起码有一些动物种群会抛弃它。然而，src显然无处不在。
　　因此src基因有两到面孔。　正常情况下，它在所有动物的细胞内，起着某种特殊功能的模板作用。　然而，在它被RSV攫取后，src就成了癌基因的角色，使RSV变成强有力的致癌因子。src和19世纪英国小说家R。L。Stevenson所著小说（化身博士）　中一个善良温厚的医生杰基尔因服用了一种药物变成了另一个名叫海格的丑恶凶残的人。——译者注的人RSV的关系可以解释一个奇特事件——1909年发生在长岛一个鸡舍内的基因偷窃事件。几个月后，这些肿瘤缠身的鸡群引起了劳斯的注意。
　　但是，还有一个更重要的情况使病毒以及病毒的遗传多样性黯然失色。瓦尔穆斯一毕晓普小组把src基因的常规形式称作“原癌基因”　，说明它拥有在适当环境下摇身一变为癌基因的潜力。他们的用词意指，在鸡乃至人类的基因组中都至少隐藏着一个潜在的致癌因子。
　　对癌症起源的思考发生了革命。疾病植根于正常细胞深处，这个观点第一次表现出它的合理一面。似乎每一个细胞在其正常基因组内，都埋藏着自我毁灭的根芽——一个原本用于正常生息的基因。害群之马不久，　　瓦尔穆斯一毕晓普实验室以及其他研究人员开始仔细研究其他能够像RSV那样导致肿瘤的病毒。　其他这些病毒能感染鸡、小鼠、大鼠、猴子甚至猫。它们同属逆转录酶病毒，　彼此是远亲。（几年以后发现的艾滋病致病因子HIV病毒，也是这些致癌逆转录酶病毒的远亲。）
　　五花八门的会使动物发生癌症的逆转录酶病毒，　都拥有一段和RSV惊人相似的历史。每一种都源自一个先代病毒，这个病毒并不能让受感染的宿主动物迅速萌生肿瘤；每一种都通过从某种宿主动物——鸡、小鼠、大鼠、猴子或者猫——身上拣选得到原癌基因，获得了有效的致癌能力。病毒将这些被掳获的基因改造成强有力的癌基因。
　　被这些不同的病毒偷到的原癌基因和src有所不同，　它们各自被赋予了独特的基因名称这些名称反映了首次发现该种基因的病毒来源：　my　　C是在鸟类髓细胞瘤（avlan　myelocytomatosis）中首次被分离出来的，。s来自鼠肉瘤病毒，入S来自猫肉瘤病毒。很快，名单上的基因数目增至20余种。
　　现在，　src的例子可以引申开来，总结为一点：动物的基因组中含有许多原癌基因，多数和src并无亲缘关系。每种原癌基因都和src一样，广泛分布在动物王国内部。　因此，最初发现于鸡DNA中的川y〔和周wb，在其他所有哺乳动物的＊＊A中也能找到它的踪影。在所有脊椎动物的基因组中，似乎能发现各种类型的原癌基因。
　　这就是说，在人类的基因组中，蕴涵着一组潜在的癌基因——原癌基因。它们在人类细胞的繁衍生息中，起着不可或缺的作用。在动物基因组几亿年的进化史中，这些基因历经沧桑，初衷不改，充分说明了它们的重要性。
　　要准确揭示这些正常基因的功能，还需花上近10年时间。此时此刻，它们的正常角色还是让人困惑不解。发现原癌基因还带来一个更为重大的影响：它们是化学致癌物的候选攻击目标。动物的原癌基因偶尔会被逆转录酶病毒激活，成为癌基因；也许，诱变致癌物也能够激活人类身上的原癌基因。人类原癌基因不是被过路的逆转录酶病毒从它们在细胞染色体中的旧居偷走并加以改造，它们可能是被攻击性很强的致癌物质就地改造。殊途同归，结果则可能一致——产生强有力的癌基因。
　　因此，在20世纪70年代中期的几年之中，癌症之谜现出了曙光。逆转录酶病毒之所以拥有此等高强本领，因为它们常常在宿主细胞的基因堆里胡天胡地乱折腾，碰巧了就能有意外收获——原癌基因。病毒为这些基因——人类基因组中几千个基因中的几十个——打开了另一扇窗户。尽管原癌基因在引发癌症中起着关键作用这一观点尚待证实，但是，即便没有过硬的证据，那些力图证实癌症植根于基因内部的人们，也为之欢欣鼓舞。不久，他们竟出人意料地获得了足够的证据。这个证据把一个引人入胜的假说变成了干真万确的事实。
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　　第四章　一失足成千古恨：人类肿瘤中发现癌基因
　　1976年，发现原癌基因src的宣告，给研究者们指明了下一步的方向。如果src基因的确出现在人类正常基因组中，　那么，在人类肿瘤中，src很有可能是以一种突变的活性癌基因形式存在着。　要确证这一点，创造这样一个活性src癌基因采用的机制与劳斯肉瘤病毒所用的有很大区别。　到1976年，经过6年劳而无功的研究，大多数研究者认识到，　事实上所有人类肿瘤中都不具有RSV这样的逆转录酶病毒。因此，按照这种思路，如果肿瘤中sr‘被激活为癌基因，那么作为非病毒因子，化学物质必然在激活过程中扮演着重要角色。当src　在细胞染色体中安居乐业时，这些化学物质使它发生突变。　细胞中每一次突变的发生，都会使。C癌基因诱发细胞飞速生长，使得突变细胞产生大群后代，最终形成肿瘤。所以研究者们试图在肿瘤DNA中找到突变的src癌基因。但他们一无所获，src的突变形式沓无踪影。看起来，src癌基因只是RSV的偶然形式。此时，简单地把原癌基因当做致癌物质的靶子，这种看法似乎走到了尽头。
　　到1979年，人们采取了另一种策略，企图揭开癌基因的庐山真面目。这种新方法并不依赖有关逆转录酶病毒的现有知识，它采用了基因移植的实验技术。即从一个细胞内部抽取DNA（也就是基因）　而后注入另一个细胞，后者接受的基因使它获得了新的性状或行为。这样的反应显示，规定新性状的信息原先属于供方细胞（即从中抽取DNA的细胞），信息则可以通过DNA分子的移植转移给受方细胞。
　　基因移植术可以用来搜寻小鼠、大鼠和人类肿瘤细胞基因组中可能露面的致癌基因。这些细胞形成的肿瘤与病毒毫无干系。人们已知或者推想其中大多数的肿瘤是由化学致癌物质引起的。
　　我的实验室最初曾做过一个实验，将大鼠的细胞暴露在煤焦油这种致癌物质中，使之变成癌细胞，　再从里面抽取DNA注入正常细胞中。我们希望在用化学方法改造过的细胞DNA中会出现导致癌变的信息，　当这个信息以具体基因的形式被植入正常细胞，后者也会相应地转变成癌细胞。
　　很快，　我们发现有些接受肿瘤细胞DNA的细胞开始起变化。正常细胞向癌细胞的转变证明，癌变的信息是由DNA携带的，而DNA来自经化学改造过的细胞。肿瘤生长的信息通过DNA　分子的确可以在细胞之间移植。
　　不久，　人们发现人类肿瘤的DNA也隐含着癌基因。杰弗里·库珀以及米凯尔·维格勒各自实验室中的研究，还有我的研究小组的继续努力，扩展了拥有肿瘤生长信息的基因组范围：　例膀